肺癌雜志發(fā)表了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的一份案例報(bào)告，報(bào)告介紹新發(fā)現(xiàn)的罕見的PRKAR1A::MET融合，經(jīng)克唑替尼治療后274 天仍持續(xù)獲得近乎完全的緩解。

1\胸痛查出肺癌，不愿化療怎么治？

案例為一名 67 歲女性患者（從不吸煙），她因持續(xù) 3 個(gè)月的間歇性左側(cè)胸痛就診于醫(yī)院。她還抱怨在 3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)輕度咳痰。和咳痰。除了她的兄弟死于胃癌外，她的癌癥家族史并不顯著著。胸部CT掃描顯示左下葉腫塊和雙側(cè)縱隔/肺門淋巴結(jié)腫大，并伴有肺氣腫和雙側(cè)肺部炎癥。2020年4月，CT引導(dǎo)下對肺部病灶進(jìn)行針吸（18G）取樣活檢，病理診斷為低分化肺腺癌。最后根據(jù)第八版TNM分期診斷為不可切除的肺腺癌（IIIA期：cT1 N2 M0）。

醫(yī)院方面最開始是推薦化療或放化療（注，對于不可切除的III期，同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療），但患者和家屬不愿意化療或放化療。那怎么辦呢？遇事不決，先驗(yàn)個(gè)基因吧。

為了探索其他可行的治療方法，患者被轉(zhuǎn)介進(jìn)行基于 DNA 的 NGS基因檢測。使用的NGS產(chǎn)品是Onco PanScan，這是針對 825 個(gè)癌癥相關(guān)基因的基于 DNA 的 NGS 產(chǎn)品，并提供伴隨診斷結(jié)果包括用于指導(dǎo)靶向治療的遺傳變異以及用于免疫治療的 TMB 和 MSI 狀態(tài)。對于遺傳變異分析，包括非同義單核苷酸變異（SNV）、插入/缺失（indel）變異、拷貝數(shù)變異（CNV）、基因融合。

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NGS結(jié)果柳暗花明

當(dāng)時(shí)，根據(jù)NCCN指南推薦8個(gè)基因的某些遺傳變異用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的檢測，包括EGFR（外顯子19缺失、p.L858R、p.T790M和外顯子20插入）、ALK、ROS1和RET重排、BRAF (p.V600E)、KRAS (p.G12X)、ERBB2突變、MET擴(kuò)增和外顯子 14 跳躍，然而患者的NGS結(jié)果顯示上述這些基因都沒有變異，此外基因檢測還揭示了低 TMB 值（每兆堿基 7.04 個(gè)突變）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性。這些結(jié)果表明患者不能從靶向治療或免疫治療中受益，這難道又要回到放化療的老路上去？

然而，在患者的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了基因組結(jié)構(gòu)變異，一種新的PRKAR1A :: MET基因融合（等位基因頻率：8.2%），分別在內(nèi)含子 5 和 14 中具有斷點(diǎn)，這能不能成為治療的靶點(diǎn)呢？

要確定PRKAR1A :: MET基因融合能不能成為治療靶點(diǎn)，就要確定它是不是活動(dòng)的，具有致病性。研究人員首先進(jìn)行了從切除樣本中提取總 RNA 并進(jìn)行基于 RNA 的 NGS（產(chǎn)品為FusionCapture）。我們知道DNA是要通過RNA這個(gè)橋梁轉(zhuǎn)錄，才能將DNA上的遺傳信息在蛋白質(zhì)上表達(dá)出來，實(shí)現(xiàn)由信息到實(shí)體的轉(zhuǎn)換。

結(jié)果顯示PRKAR1A的外顯子 1 至 5 與MET的外顯子 15 至 21 融合。PRKAR1A :: MET基因融合保留了PRKAR1A的完整調(diào)節(jié)二聚化結(jié)構(gòu)域和MET的完整激酶結(jié)構(gòu)域。這說明DNA并不是沉默的，而是啟動(dòng)了轉(zhuǎn)錄。

接著又進(jìn)行了免疫組織化學(xué)測定，并觀察到 c-MET 的強(qiáng)陽性信號（c-MET為MET DNA表達(dá)的蛋白質(zhì)），表明c-MET在患者的腫瘤細(xì)胞中積累，DNA確實(shí)轉(zhuǎn)錄出實(shí)實(shí)在在的蛋白質(zhì)c-MET，過量的c-MET會促進(jìn)腫瘤生長。

這些結(jié)果支持新的PRKAR1A :: MET基因融合可能是一種罕見的致癌驅(qū)動(dòng)因素，可作為靶向治療的潛在靶點(diǎn)。因此，醫(yī)生認(rèn)為患者可能會從克唑替尼治療中受益并進(jìn)行了推薦，并且患者及其家人同意進(jìn)行克唑替尼單藥治療。

圖一 由DNA融合到RNA融合到蛋白融合

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克唑替尼治療波折重重，終上康莊大道

克唑替尼這個(gè)藥吧，大家都知道的，比較老，靶點(diǎn)比較多，ALK、ROS1、MET都有，不良反應(yīng)有些是比較難受的。

患者于 2020 年 7 月 1 日開始服用克唑替尼（250 mg，每天 2 次），并于 2020 年 7 月 29 日因藥物出現(xiàn)惡心、嘔吐和厭食等不良事件而停止服用克唑替尼。在一線克唑替尼治療后 29 天觀察到腫瘤顯著著縮小。盡管醫(yī)生與患者及其家屬就管理和健康教育進(jìn)行了溝通，但她仍希望停止服用克唑替尼。

此后，患者未接受任何抗腫瘤治療。2020年10月12日患者來醫(yī)院復(fù)查，CT示左下葉腫塊，這是在停止克唑替尼治療后 75 天出現(xiàn)疾病進(jìn)展。患者直到2021年3月胸口劇烈疼痛，仍拒絕任何抗腫瘤治療。

因此，醫(yī)生推薦克唑替尼減量治療和胃復(fù)安和奧美拉唑2種胃藥，患者同意治療方案并于2021年4月1日重新開始服用克唑替尼，劑量減半（每天一次 250 毫克）后，她沒有出現(xiàn)不良事件。

2021 年 11 月 12 日，CT 掃描顯示在二線克唑替尼治療 226 天后幾乎完全緩解（圖3D）。在最后一次隨訪中，克唑替尼治療后 274 天持續(xù)獲得近乎完全的緩解、患者身體狀況良好。

圖二 患者克唑替尼治療開始時(shí)至最后一次隨訪期間腫瘤的影像變化

圖三 患者治療時(shí)間線，灰色部分為無治療時(shí)間，綠色為克唑替尼治療

總結(jié)，首先發(fā)現(xiàn)了罕見的PRKAR1A::MET融合，克唑替尼可有效治療，文獻(xiàn)報(bào)道克唑替尼也能治療其他MET融合。

其次NGS檢測很重要，或許能在無常規(guī)道路的地方趟出路來。

再次，遇到藥物不良反應(yīng)，積極與醫(yī)生溝通，調(diào)整劑量，使用輔助藥物都能解決不良反應(yīng)，不要自行任性停藥，因?yàn)椴皇敲總€(gè)患者都那么幸運(yùn)，停藥了腫瘤還不會快速進(jìn)展。