作者：Tony

美國的ASCO，歐洲的ESMO，中國的CSCO。

2024年CSCO學術年會于9月26日在廈門開幕，本次年會以“以患為本，共享未來”為主題，展示了中國臨床腫瘤最新研究成果，分享最新治療理念。

近年來，隨著小細胞肺癌（SCLC）在分子層面的探索和轉化研究的開展，從多維度探尋小細胞肺癌適應性治療策略，實現了小細胞肺癌個體化精準治療，以及患者生存獲益等方面質的飛躍。

在2024 CSCO的全體大會上，吉林省腫瘤醫院程穎教授分享《小細胞肺癌新藥研究的突破之旅》，介紹了隨著抗腫瘤藥物發展和科研進步，小細胞肺癌實現了從一線、二線到后線治療的全線突破，從廣泛期到局限期的全人群覆蓋，也為患者帶來了一個又一個生命的奇跡。

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廣泛期小細胞肺癌：

免疫“七雄”的進階之路

長久以來，小細胞肺癌以其高侵襲性和對傳統化療的快速耐藥反應，而成為肺癌診療中的“老大難”話題。

從最初尋找高效低毒的化療藥物，到探索化療藥物的理想劑量，再到最佳化療方案的選擇，臨床科研工作者進行了一系列地探索。然而，幾十年來小細胞肺癌的生存期并未取得明顯突破。免疫治療作為繼靶向治療后的又一次革命，揭開了小細胞肺癌診療的新篇章。

2018年，國際第一項免疫治療用于廣泛期小細胞肺癌的IMpower133研究首次證實，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合化療可以顯著改善患者生存，在小細胞肺癌治療史上具有里程碑式的重要意義。

隨后開展的CASPIAN研究，證實了另一款PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合化療，同樣可以給廣泛期小細胞肺癌患者帶來生存獲益。

為了驗證PD-L1抑制劑在我國患者中的療效，由程穎教授團隊開展了CAPSTONE-1研究，證實了阿得貝利單抗聯合化療可以改善中國廣泛期小細胞肺癌患者的生存，這也成為了第一個在中國上市的治療小細胞肺癌的國產PD-L1抑制劑。

2022年，ASTRUM-005研究則首次證實了PD-1抑制劑斯魯利單抗聯合化療可以改善廣泛期小細胞肺癌患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。該研究結果不僅打破了PD-1抑制劑在小細胞肺癌領域接連折戟的窘境，更是使中國自主知識產權的創新生物制藥走向國際。

在此基礎上，針對另外兩款PD-1抑制劑替雷利珠單抗和特瑞普利單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌的RATIONALE-312研究和EXTENTORCH研究，也進一步證實了PD-1抑制劑在小細胞肺癌領域的療效。

雖然“免疫+化療”改善了小細胞肺癌的診療，但如何更好地保障患者的生存質量，醫學也未停止探索的步伐。由程穎教授團隊設計的ETER701研究，創新四藥聯合模式，即安羅替尼聯合PD-L1抑制劑貝莫蘇拜單抗和標準含鉑化療一線治療廣泛期小細胞肺癌。研究結果也進一步刷新了患者一線治療生存記錄，OS期達到了近20個月的新高度，中位PFS突破了6個月的瓶頸，并于近期登上了《自然醫學》(Nature Medicine)^[1]。

至此，我國廣泛期小細胞肺癌一線治療已經有7款免疫治療獲批，“四藥聯合”的模式讓我們看到，在“免疫+化療”基礎上，聯合胸部放療和新的聯合策略是值得探索的方向。而除貝莫蘇拜單抗外，綜合對比其他關于小細胞肺癌一線“免疫+化療”的研究，其帶來的患者生存獲益相似，且優于同期化療對照組。

所以，患者在選擇治療方案時，既需要結合自身疾病的個性化特征，同時參考經濟性和可及性等方面，與醫生溝通進行綜合研判。

圖片來源：攝圖網

2

局限期小細胞肺癌：

30年治療僵局被打破

免疫治療不僅在廣泛期小細胞肺癌中實現了突破，今年度伐利尤單抗用于局限期小細胞肺癌鞏固治療的III期ADRIATIC研究取得成功，打破了局限期小細胞肺癌全身性治療過去30年未有進展的尷尬，是又一個里程碑式進步。

9月13日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了該研究的詳細報告。結果表明，度伐利尤單抗用于局限期小細胞肺癌患者同步放化療后的鞏固治療，在OS和PFS上具有顯著改善：度伐利尤單抗組較安慰劑組顯著延長患者的OS近2年（中位OS：55.9月 vs 33.4月），度伐利尤單抗顯著降低了27%的死亡風險，兩組的3年OS率分別為56.5%和47.6%；度伐利尤單抗組較安慰劑組顯著改善患者PFS（中位PFS：16.6月 vs 9.2月），度伐利尤單抗顯著降低了24%疾病進展或死亡風險，兩組的2年PFS 率分別為46.2%和34.2%^[2]。

ADRIATIC研究OS分析

上述提及的CASPIAN研究，使度伐利尤單抗聯合化療成為廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案。此次ADRIATIC研究的成功，使度伐利尤單抗有望成為同步放化療后疾病穩定的局限期小細胞肺癌患者新的治療選擇，且無論放療模式、是否行腦預防照射、使用順鉑或卡鉑均展現出了較為一致的獲益。

該研究結果無疑將促進小細胞肺癌精準免疫鞏固治療的臨床應用，同樣，圍術期免疫治療能否為更多的小細胞肺癌創造手術治療機會，帶來更多的獲益也將是新的研究領域。

圖片來源：攝圖網

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新藥/新策略為小細胞肺癌

帶來治療新希望

毋庸置疑的是，在全球小細胞肺癌的戰場上，中國的聲音正逐步占據一席之地。新靶點、新機制的藥物成為小細胞肺癌研究的熱點，在免疫一線治療方面探索新的聯合策略也是國際研究的重要方向。

蘆比替丁

蘆比替丁作為小細胞肺癌近20年來唯一批準用于二線治療的化療藥物，可通過調控腫瘤微環境，來增強抗腫瘤免疫應答。因此，一線治療后采用免疫聯合蘆比替丁治療方案也是提高小細胞肺癌療效的一種策略，目前有多項聯合免疫的臨床研究在開展。

LUPER研究旨在評估“蘆比替丁+帕博利珠單抗”治療復發性小細胞肺癌患者的療效和安全性。結果顯示，患者的ORR為46.4%，中位緩解持續時間（DOR）為2.99個月，中位PFS為5.3個月，中位OS為11.1個月。基于該研究，《2024 CSCO小細胞肺癌診療指南》注釋部分更新，蘆比替丁聯合帕博利珠單抗治療復發性小細胞肺癌。

2SMALL研究旨在評估“蘆比替丁+阿替利珠單抗”二線治療廣泛期小細胞肺癌的療效和安全性。結果顯示，在24例可評價的患者的ORR為66.67%，中位PFS為4.7個月，OS為14.5個月。基于此，《指南》注釋部分更新蘆比替丁聯合阿替利珠單抗二線治療廣泛期小細胞肺癌。該聯合策略的Ⅲ期研究正在進行中。

Monalizumab

在小細胞肺癌中存在NK細胞功能異常，并且與肺癌轉移相關。Monalizumab是一種免疫檢查點抑制劑，可以恢復NK細胞和T細胞功能，與PD-1(PD-L1)抑制劑聯合增加抗腫瘤免疫作用。目前，Monalizumab聯合度伐利尤單抗和化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅱ期研究也正在進行中，結果值得期待。

塔拉妥單抗（Tarlatamab）

塔拉妥單抗（Tarlatamab）是靶向DLL3/CD3的雙特異性T細胞接合劑（BiTE）。5月16日，美國FDA批準塔拉妥單抗上市，用于治療廣泛期小細胞肺癌成人患者，這也是首款用于治療實體瘤的獲批BiTE療法。

在支持該藥獲批的DeLLphi-301中，10 mg組和100 mg組中位PFS分別為4.9個月和3.9個月，并分別有68%和66%的患者存活超9個月 [3]。今年的ASCO會議報告，還顯示了塔拉妥單抗對腦轉移患者的療效。

目前，塔拉妥單抗也在小細胞肺癌領域全線布局，包括對比標準二線治療的隨機Ⅲ期研究；聯合度伐利尤單抗對比度伐利尤單抗維持治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期研究，以及放化療后未進展局限期小細胞肺癌接受塔拉妥單抗或安慰劑維持治療的隨機對照Ⅲ期研究，均在進行中。同時，其他BiTE療法研究也在開展中，是目前小細胞肺癌的研究熱點。

DS-7300（I-DXd）

ADC藥物是繼免疫治療又一個可能改變腫瘤治療格局的研究方向，也是小細胞肺癌中研究的熱點。

DS-7300 (I-DXd)是一款靶向B7-H3的ADC藥物，既往數據顯示，在可評價的21例小細胞肺癌患者中，ORR為52.4%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和12.2個月，顯示出良好的療效[4]。目前，DS-7300 在復發性小細胞肺癌的Ⅲ期研究也已開啟。

除了靶向B7-H3的ADC外，靶向SEZ6的ADC也成為小細胞肺癌新的研究方向，如ABBV-706在首次人體研究中納入了23例小細胞肺癌患者，ORR為60.9%，提示靶向SEZ6的ADC在小細胞肺癌領域中的優秀潛力。

圖片來源：攝圖網

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小結

最近幾年，小細胞肺癌的治療一直在不斷進步。從巨噬細胞、NK細胞對免疫治療的影響到PARP抑制劑、ATR抑制劑等作用機制的探究，從現有免疫治療獲得更多證據支持和新的免疫治療策略誕生，以及雙特異性抗體和ADC等新型藥物的接連問世，都在改變著小細胞肺癌的治療格局，也為小細胞肺癌患者帶來了更多希望和治療選擇！