據媒體報道，近日君賽生物申辦的“一項評價自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液（GC101 TIL）治療晚期非小細胞肺癌患者安全性和有效性的開放標簽、單臂、Ⅰb期臨床試驗（MIZAR-005）”正式啟動。

該項研究招募對象為靶向和含鉑雙藥失敗的驅動基因陽性晚期非小細胞肺癌患者，入組接受GC101 TIL回輸并繼續接受低劑量PD-1單抗治療（最多5劑）。

那么這個GC101 TIL具體是什么呢？它有什么特別的優勢？能不能解決耐藥問題？

1什么是TIL療法，有何特點？

TIL療法是將腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）在體外篩選擴增后再回輸到患者體內。那腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）又是什么呢？TIL是指那些離開血流進入到腫瘤中的白細胞。當存在大量的TIL時，表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。這些TIL里面有專門對付腫瘤的免疫細胞。

TIL療法就是從腫瘤樣本中分離取得TIL，并篩選那些具有識別和殺傷腫瘤細胞能力的免疫細胞，進行擴增并回輸至患者體內。所以TIL療法它不是一種預先制備好的標準化的藥物，而是涉及到腫瘤樣本取樣，免疫細胞分離篩選、體外擴增，細胞回輸等一系列操作。

圖片來源：攝圖網

與傳統的DC-CIK療法相比TIL療法無疑更有腫瘤特異性。那么與CAR-T、TCR-T相比TIL療法又有什么不同呢？

首先CAR-T、TCR-T是從正常血液中獲取T細胞，這些T細胞并沒有識別腫瘤的能力，需要后續通過不同的工程手段（CAR/TCR）使這些T細胞獲得識別腫瘤的能力。由于是通過工程手段使T細胞獲得識別腫瘤的能力，通常CAR-T、TCR-T都只能識別有限的一到兩個腫瘤相關靶點，而實體瘤通常異質性較高，這就限制了CAR-T、TCR-T在實體瘤的應用。

TIL在治療實體瘤方面可能有一些獨特的優勢。首先，TIL由于天然浸潤在腫瘤組織內部，接觸過多種腫瘤特異性抗原，所以可以識別和靶向多種特異性的腫瘤新生抗原，因此與其它過繼性免疫細胞治療（如CAR－T和TCR－T）相比，TIL在處理腫瘤異質性方面可能更具優勢。與此相一致，TIL在含有高突變負荷的實體瘤（如黑色素瘤）中顯示出比CAR－T更好的臨床療效。

其次，在體內受腫瘤抗原刺激后，TIL往往主要由效應記憶T細胞（Tem）組成，其表面表達趨化因子受體，如CCR5和CXCR3。與腫瘤特異性TCR一起，TIL在轉移到患者體內后，可以很容易地定位于表達抗原的組織，包括腫瘤，就是說TIL更容易在回輸后找到腫瘤。此外TIL脫靶毒性報道較少。

圖片來源：攝圖網

2傳統TIL療法流程和需要注意的問題

前面我們提過TIL不是一種預制的藥物，不僅是打一針的事，涉及到一系列的操作，

傳統TIL療法過程主要包括：

1. 通過手術或穿刺取得腫瘤組織，識別和分離腫瘤組織中的免疫細胞；

2. 通過加入白細胞介素2(IL-2)等細胞因子刺激T細胞增殖；

3. 對增殖后的T細胞進行篩選，留下對腫瘤細胞有免疫反應的克隆型；

4. 患者開始一周的預處理治療(清髓)以準備接受TIL，在TIL輸注后立即接受多達6劑白細胞介素2(IL-2)，來支持患者體內TIL的生長和激活。

第一步取腫瘤組織樣本，這個樣本必須是新鮮的，取樣可以是原發腫瘤，也可以是轉移腫瘤，?膚型??素瘤因為是?表病灶容易切除組織，所以取樣最方便，但其他實體瘤腫瘤在體內，很多晚期患者并沒有手術條件，這個時候穿刺獲取腫瘤樣本也可考慮，隨著TILs擴增培養等技術的更迭和突破，通過腫瘤穿刺標本培養TILs的成功率也有了提高，不過最好仍然是通過微創手術獲取整個腫瘤。

另外注意并不是所有腫瘤都有TILs，有研究報道，乳腺癌中原發灶中TILs整體比例顯著高于轉移灶。

因此為了保證取得足夠的TIL，君賽GC101 TIL的臨床研究要求患者至少有2個病灶，且身體可支持微創手術取材。取材病灶要求未接受過局部治療（如放療、射頻治療、溶瘤病毒、溶瘤細菌等)。

圖片來源：攝圖網

第二、三步則需要時間，如君賽的GC101 TIL需要約12天，Iovance公司的LN-144需要16天。那么對于部分腫瘤處于快速進展階段，癥狀急需緩解的患者，TIL療法并不能解近渴。基于此君賽GC101 TIL的臨床研究排除了腦轉移且伴有臨床癥狀或病灶大小不穩定的患者。

如果上述步驟都成功了，那么會在回輸前進?一個“清髓“操作，即?大劑量化療（通常為環磷酰胺或氟達拉濱）短暫壓制身體免疫系統，利?這個時機回輸擴增后的數?億級TIL，并同時在體內繼續用大劑量IL-2擴增。其原理主要是防?體外擴增后的TIL回輸體內被免疫系統直接清除，?不是用化療殺傷腫瘤；另一方?體內使?IL-2，是希望TIL在體內進?步擴增，達到持久的效應。這?步也很關鍵，然而嚴重的不良作?往往就在這個時候出現。?先大劑量化療會導致?體?細胞等?幅降低，感染風險大增，患者需要在無菌病房甚至ICU進行清髓，其次回輸后體內使?的大劑量IL-2往往?會導致各類不良反應。

清髓化療和需要高劑量IL-2限制了傳統TIL療法的應用，也是新一代TIL產品需要攻克的難題，目前國內外均有在研的無需清髓和高劑量IL-2支持的TIL產品，包括中國的君賽生物GC101 TIL，國外的Institl Bio的ITIL-306。

圖片來源：攝圖網

3

GC101 T

無需清髓，無需IL-2

君賽生物從TIL細胞的培養體系創新著手，自主建立DeepTIL?技術平臺，實現TIL細胞無滋養細胞、無高濃度IL-2條件下的高效培養。就是說GC101 TIL體外培養時就適應了低濃度IL-2的環境，具有更強的體內適應能力，并避免對高濃度IL-2的依賴性，因而，GC101 TIL細胞回輸前，僅需低劑量化療預處理（無需達到清髓級別）；細胞回輸后，無需補充注射IL-2，患者可在普通病房里接受治療，大幅提高TIL療法的安全性與可及性。

君賽GC101 TIL治療流程 圖源君賽生物

4

GC101治療晚期實體腫瘤緩解率超35%，最長無瘤生存期近3年

先前GC101治療晚期實體瘤 的I期臨床試驗數據顯示客觀緩解率超35%，已有4例患者腫瘤被完全清除，獲得完全緩解(CR)療效，其中無瘤生存最久時間已近3年。

試驗中一例晚期肺腺癌患者，合并淋巴結、胸膜和骨轉移。既往已行靶向治療和放療，疾病進展后入組GC101臨床研究接受GC101 TIL回輸后，未觀察到明顯不良反應，整體耐受性良好。分別于回輸后6周、12周、18周、24周進行腫瘤影像學評估。第二次增強CT掃描顯示靶病灶縮小36%，療效評估為部分緩解(Partial Response，PR)，回輸24周后病灶仍持續縮小。

圖片來源：攝圖網

5

TIL或許是EGFR突變免疫治療的關鍵

EGFR突變通常免疫治療效果不佳，原因可能是EGFR突變腫瘤通常是“冷”腫瘤，缺少免疫效應細胞進入腫瘤內。但一些研究顯示靶向治療能重塑腫瘤微環境，靶向耐藥的EGFR突變腫瘤傾向于由“冷”轉“熱”，有利于免疫治療。但需要注意不是所有EGFR突變腫瘤靶向耐藥后都轉“熱”，也有轉“冷”的，因此EGFR突變免疫治療試驗的結果不一。

TIL療法不同于PD-1/PD-L1單抗，由于已經收集了進入腫瘤的免疫細胞進行體外擴增再進行回輸，避免了“冷”腫瘤的問題，再結合PD-1單抗減少免疫抑制，理論上對EGFR突變靶向耐藥的腫瘤效果會比PD-1/PD-L1單抗更好，有可能是破解靶向耐藥的解藥。當然TIL制備仍需要時間，只適合那些身體狀態較好，腫瘤緩慢進展的患者。

圖片來源：攝圖網

參考文獻

1．Cell Therapy With TILs：Training and Taming T Cells to Fight Cancer．Front Immunol． 2021；12：690499．

2． Perspectives of tumor－infiltrating lymphocyte treatment in solidtumors． BMC Med． 2021 Jun 11；19（1）：140．

3、國內3家企業產品相繼獲批臨床，TILs療法曙光已至

https://www.163.com/dy/article/H5T0JPEJ05118O92.html

4、https://clinicaltrials.gov/study/NCT06473961

5、元生創投Family | 君賽生物啟動國內首個TIL治療肺癌注冊臨床，大適應癥拓展取得重要進展

https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/79171edec9cf3f9411522e2f9d58815d

6、Chen Q, Xia L, Wang J, et al. EGFR-mutant NSCLC may remodel TME from non-inflamed to inflamed through acquiring resistance to EGFR-TKI treatment. Lung Cancer. Published online May 10, 2024. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107815。