今年世界肺癌大會（WCLC 2024）上報道了高劑量伏美替尼一線治療EGFR PACC突變非小細胞肺癌患者展現出顯著療效，并表現出對中樞神經系統（CNS）腫瘤的抗腫瘤活性。

那么什么是EGFR PACC突變？而伏美替尼對PACC突變的療效到底有多好？

1PACC突變是一類罕見EGFR突變

最近，利用結構分析建立了一個不同的EGFR分類系統，也稱為MD安德森癌癥中心（MDACC）系統。這個分類系統根據結構相似性將EGFR激酶域突變分為四個亞類，即：經典樣突變、T790M樣突變、p環和α螺旋壓縮突變（PACC）和第20號外顯子插入突變。簡單來說許多不屬于20號外顯子插入突變的罕見EGFR突變屬于PACC突變亞類。

EGFR PACC突變發生在18-21號外顯子，包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I等突變，約占EGFR突變的12%，全球每年新增EGFR PACC突變非小細胞肺癌患者超8萬人。

對于EGFR PACC突變通常可以用二代EGFR靶向藥治療，不過二代藥不良反應較大，有些患者可能無法耐受，有沒有其他選擇呢？

圖一 由上至下分別為經典樣突變、T790M樣突變、第20號外顯子插入突變和PACC突變，右邊為該亞類常見突變，以及對不同代EGFR靶向藥的敏感性，綠色為敏感，紅色為耐藥，灰色為一般

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高劑量伏美替尼治療PACC突變緩解率達81.8%

伏美替尼是國產的第三代EGFR靶向藥。FURTHER試驗是一項全球性1b期研究，旨在探索伏美替尼治療EGFR PACC突變非小細胞患者的療效與安全性。患者被隨機分為兩組，分別接受每日一次的伏美替尼治療，劑量水平為160 mg或240 mg，試驗劑量分別為標準劑量的2倍和3倍。

FURTHER試驗的PACC隊列共納入了60例符合條件的患者。患者基線特征顯示，中位年齡為67.0歲，其中女性占比66.7%，亞洲人占比71.7%，伴有腦轉移者占33.3%，ECOG評分為0/1的患者比例分別為28.3%和71.7%，且78.3%的患者在入組前未接受過針對轉移性疾病的全身治療。

研究結果顯示，在一線（初治）治療患者中，獨立評審委員會（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）分別：160mg 組為 47.8%（n = 23），240mg 組為 81.8%（n = 22）；確認 的ORR 分別為 34.8% 和 63.6%。160mg 組一線患者有 2 例疾病進展（PD），240mg 組無患者進展，該組其他患者均為穩定疾病（SD），低劑量疾病控制率 91.3%，高劑量 100%。

常見的G719X、G768I突變以及少見的E709X、V774M突變均有緩解病例。

圖二  腫瘤變化瀑布圖，240mg組的縮瘤效果好于160mg組

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伏美替尼治療PACC突變腦轉也有效

一線和二線聯合評估人群中，160mg 組有 9 例 中樞神經系統（CNS）轉移患者可評估療效，240mg 組有 7 例可評估療效，確認的 CNS ORR 分別為 55.6% 和 42.9%。僅一線治療的 13 例患者中，確認 的CNS ORR 為 46.2%，CNS疾病控制率（DCR）為 84.6%。

圖三 CNS轉移患者CNS療效匯總，右側一例患者治療24周后腦轉病灶由17.7mm縮小到3.1mm

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不良反應可耐受，較少患者停止治療

安全性方面，整個 PACC 隊列中，160mg 組 26 例患者（83.9%）出現任何等級治療相關不良事件（TRAEs），240mg 組 25 例患者（86.2%）出現 TRAEs；160mg 和 240mg 組分別有 4 例（12.9%）和 6 例（20.7%）患者出現 3 級 TRAEs，每組各有 1 例患者發生嚴重 TRAE；最常見有臨床意義的 TRAEs 是腹瀉、肝酶升高和皮疹；無 4 級或 5 級 TRAEs；160mg 組 6 例（19.4%）暫停治療，240mg 組 10 例（34.5%）暫停治療，需減少劑量的患者分別為 4 例（12.9%）和 7 例（24.1%），PACC隊列無患者停止治療。

圖四 安全性匯總，240mg組不良反應相比160mg組要多，也有更多患者需要暫停用藥和降低劑量。

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總結

高劑量伏美替尼展現了對EGFR PACC突變不錯的治療潛力，對腦轉移也有效，此外即使3倍劑量，不良反應還是比阿法替尼要少一些，對于不耐受阿法替尼的患者，也是一種治療選擇。

圖五 阿法替尼不良反應匯總